کم توانی ذهنی به دلیل اثرات جانبی و شیوع گسترده آن یکی از اختلالات رایج رشد محسوب می شود. شیوع کم توانی ذهنی در جمعیت کلی حدود 3 درصد است. علاوه بر شیوع گسترده آن، این اختلال با ناهنجاری های رشدی در جنبه های مختلف فیزیکی، روانی، اجتماعی و آموزشی همراه است (رضاییان، محمدی و فلاح، 2007).

 

بسیاری از محققان شیوع حواسپرتی در کودکان کم توان ذهنی را تصدیق می کنند. میزان شیوع اختلال کمبود توجه[1] بر طبق آمار “انجمن روانپزشکی امریکا[2]”در کم توانان ذهنی 9 الی 18 برابر بیشتر از جمعیت عادی است (لم لن تایر[3]، 2000). توجه برای عملکردهای شناختی بسیار اساسی است و برای یادگیری و اکتساب مهارت های شناختی-رفتاری- اجتماعی و زبان ضروری به شمار می رود. توجه کردن و توجه ترکیبی از فرایندهای درونی در یادگیری است. بسیاری از یادگیرندگان استثنایی می توانند ببینند و بشنوند، اما بسیاری از آن ها چیزهایی را که از آن ها می خواهیم، نمی توانند انجام دهند. بسیاری از آن ها ظرفیت نگهداری آنچه را که یاد می گیرند، دارند اما این کار را انجام نمی دهند، زیرا که توجه نمی کنند (کریمنز، 2006).

 

کریمنز (2006) به نقل از وود[4] و لازاری[5] (1997) توجه را اینگونه تعریف می کند: توانایی تمرکز بر روی یک محرک و نگهداری این توجه در طول یک مدت خاص؛ آنها چهار مقوله متفاوت از کمبود توجه را که در دانش آموزان کم توان ذهنی معمول است، شرح می دهند که توجه بیش از اندازه[6]، توجه کمتر از اندازه[7]، درجاماندگی[8] و حساسیت بالابه اطلاعات نام دارد.توجه بیش از اندازه که انتقال در آن به سختی صورت می گیرد، زمانی است که کودک نمی تواند به راحتی توجه خود را از یک فعالیت به فعالیت دیگر انتقال دهد. توجه کمتر از اندازه به طور معمول با عنوان حواسپرتی شناخته شده است. این بدان معنی است که نمی تواند بین آن چیزی که مهم است و آن چیزی که مهم نیست، تفاوت قائل شود. درجاماندگی شامل گیر کردن در یک فعالیت، لغت یا اصطلاح تکراری است و حساسیت بالا به اطلاعات زمانی است که اطلاعاتی که توسط حواس دریافت می شود، توسط محرک های دیگر مسدود می شود و تمرکز کردن روی عملی که در دست است را غیر ممکن می سازد.

. 2

 

1-1- صرع. 2

 

1-2- طبقه ­بندی تشنج­های صرعی. 2

 

1-3- مکانیسم تشنج­های صرعی. 4

 

1-4- کانال­های یونی دخیل در صرع. 5

 

1-4-1-  کانال­های کلسیمی T- Type. 6

 

1-5- داروهای کنترل صرع. 7

 

1-5-1-  مکانیسم عملکرد اتوسوکسیماید. 8

 

1-6-  مکانیسم­های اساسی عوارض جانبی داروهای ضدصرع در دوران جنینی. 9

 

1-7- افسردگی. 10

1-7-1- ارتباط صرع و افسردگی.. 11

 

1-7-2-  علل بروز. 11

 

1-7-3- ساختارهای مغزی مشترک در افسردگی و صرع. 12

 

1-7-4- داروهای ضدصرع و رفتارهای شبه افسردگی.. 14

 

1-7-5-  نقص انتقال سروتونرژیک و افسردگی.. 14

 

1-8- فلوکستین. 15

 

1-8-1- تنظیم انتقال سروتونرژیک توسط فلوکستین.. 16

 

1-9- هسته سجافی پشتی. 18

 

1-9-1- ارتباط هسته سجافی پشتی و افسردگی.. 18

 

1-10- اضطراب.. 19

 

1-10-1- نواحی مغزی دخیل در اضطراب.. 19

 

1-11- مرگ سلولی. 20

 

1-12- آپاپتوز 21

 

1-12-1-  نقش آپاپتوز. 22

 

1-13- کاسپازها 22

 

1-13-1-  انواع کاسپازها 23

 

1-13-2- کاسپاز 3.. 23

 

فصل دوم : بر تحقیقات گذشته

 

2- مرروی بر تحقیقات گذشته. 11

 

2-1- اثرات جانبی دریافت داروهای ضدصرع بر تکوین و عملکرد مغز 11

 

2-2-  عوارض مصرف اتوسوکسیماید و سایر مهارکننده­های کانال­های کلسیمی. 14

 

2-3- هدف.. 16

 

فصل سوم : مواد و روش­ها

 

3- مواد و روش­ها 56

 

3-1- مواد مورد نیاز 56

 

3-2- وسایل و دستگاه­ها 57

 

3-3- روش انجام کار 57

 

3-4- آزمون حرکتی Open field. 59

 

3-5- ماز بعلاوه مرتفع. 61

 

3-6- آزمون شنای اجباری. 62

 

3-7- آماده­سازی محلول­های پرفیوژن. 64

 

3-7-1- پرفیوژن و خارج کردن مغز از جمجمه. 64

 

3-7-2- برش‌گیری.. 65

 

3-7-3- ایمونوهیستوشیمی.. 66

 

3-7-4- مطالعه میکروسکوپی.. 67

 

3-8- آنالیز آماری. 67

 

فصل چهارم : نتایج

 

4- نتایج. 69

 

4-1 مطالعه فعالیت حرکتی. 69

 

4-2- اضطراب.. 71

 

4-3- تأثیر دریافت اتوسوکسیماید بر آزمون شنای اجباری. 72

 

4-4- اثرات دریافت اتوسوکسیماید در دوره­ی تکوین بر ناحیه­ی سجافی پشتی. 78

 

 

 

فصل پنجم : بحث و نتیجه­گیری

 

5- بحث و نتیجه­گیری. 83

 

منابع و مأخذ………………………………………………………………………. 86

 

 

 

 فهرست نمودارها

 

 

 

 

 

عنوان                                                                                                         صفحه

 

نمودار 4-1-  مقایسه میانگین تعداد دفعات عبور از خطوط موش­های نر در گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در آزمون .Open field. 69

 

نمودار 4-2- مقایسه میانگین تعداد دفعات عبور از خطوط موش­های ماده در گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در آزمون .Open field. 70

 

نمودار 4-3-  مقایسه میانگین مدت زمان حضور در بازوی باز در موش­های نر گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ماز بعلاوه مرتفع. 71

 

نمودار 4-4- مقایسه میانگین مدت زمان حضور در بازوی باز در موش­های ماده  گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ماز بعلاوه مرتفع. 72

 

نمودار 4-5-  مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز اول بین موش­های نر گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 73

 

نمودار 4-6- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز اول بین  موش­های ماده گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 74

 

 

نمودار 4-7- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز دوم بین موش­های نر گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 75

 

نمودار 4-8- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز دوم بین موش­های ماده گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 76

 

نمودار 4-9- مقایسه میانگین دفعات غوص در آزمون شنای اجباری در روز اول بین موش­های نر گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 77

 

موش­های ماده گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 78

 

نمودار 4-11- مقایسه میانگین تعداد نورون­های CSP+ بین موش­های نر گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ناحیه هسته سجافی پشتی. 79

 

نمودار 4-12- مقایسه میانگین تعداد نورون­های CSP+ بین موش­های ماده گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ناحیه هسته سجافی پشتی. 80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

فهرست شکل­ها

 

 

 

 

 

عنوان                                                                                                                صفحه

 

شکل 1-1- ساختار مولکول اتوسوکسیماید. 9

 

شکل1-2- ساختار مولکول فلوکستین.. 16

 

شکل 3-1- تست اسمیر (اسپرم­های موش صحرایی) 59

 

شکل 3-2- دستگاه تست فعالیت حرکتی.. 60

 

شکل 3-3- دستگاه ماز بعلاوه مرتفع.. 61

 

شکل 3-4- آزمون شنای اجباری.. 63

 

شکل 3-5- پرفیوژن.. 65

 

شکل 4-1-  هسته سجافی پشتی در گروه­های کنترل، شاهد و تیمار. 81

 

مقدّمه

 

 

 

 

 

1-1- صرع

 

 

 

صرع یک اختلال پیچیده عصبی می‌باشد که 1 تا 2 درصد از کلّ جمعیت جهان را مورد تأثیر قرار داده است. عفونت‌های سیستم عصبی مرکزی، شوک عاطفی، اختلالات متابولیک، الکل، تومورهای مغزی و مشکلات عروقی مغز از مهمترین عوامل زمینه‌ساز صرع هستند. صرع معمولاً قابل کنترل اما غیر قابل درمان است(Cascino, 1994) . تشنج مشخّصه اصلی صرع است و بیانگر فعّالیت نورونی غیر­طبیعی و بیش از حدّ مغز می­باشد که با یک الگوی خودبخودی، تکرار شونده و غیر قابل پیش‌بینی بروز می­کند (Stafstrom, 2003). البته، تشنجی را مشخّصه صرع می‌دانیم که بدون عامل برانگیزنده خاصّی مثل افت قند خون و تب ظاهر شود.

 

طبقه ­بندی تشنج­های صرعی

 

 

 

طبقه ­بندی تشنج­های صرعی در سال 1981 توسط اتّحادیه بین­المللی مبارزه با صرع صورت گرفت (Okuma, 2004). این طبقه­بندی بر اساس بیان بالینی تشنج و تصویر الکتروانسفالوگرام در طول و بین تشنج­ها به دست آمده است. تقسیم­بندی عمده در این طبقه­بندی شامل
تشنج­های جزئی و فراگیر است. در تشنج­های جزئی، تخلیه­های الکتریکی غیر­طبیعی در
ناحیه­ای موضعی از مغز شروع می­شوند. علائم، وابسته به آن بخشی از مغز است که تحت تأثیر قرار می­گیرد. این تخلیه­ها ممکن است موضعی باقی بمانند، یا ممکن است به سایر نقاط مغز گسترش یابند و تشنج­ها فراگیر شوند (تشنج­های فراگیر ثانویه[1]). در تشنج­های فراگیر، تشنج­ها در هر دو نیمکره مغز به طور همزمان شروع می­شوند. تشنج­های جزئی بیشتر در این چارچوب شرح داده می­شوند که اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار نگیرد تشنج ساده[2] و اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار گیرد تشنج پیچیده[3] نامیده می­شود. تشنج­های فراگیر بیشتر بر اساس اینکه به چه شیوه­ای بدن را تحت تأثیر قرار می­دهند توصیف می­شوند، با این حال در همه آن­ها از دست دادن هوشیاری وجود دارد. این­ها شامل تشنج­های غائب[4]، میوکلونیک و تونیک – کلونیک
می­باشند (Morimoto et al., 2004). تشنج ژنرالیزه از نوع غائب که در اصل “Petit mal” نامیده می­شود، یکی از چندین نوع تشنج است که در اواخر قرن هجدهم در فرانسه به عنوان”little illness” معرفی شد (Daly, 1968).

 

از هر هفده کودک مبتلا به صرع حدود ده کودک مبتلا به صرع غائب هستند. این اختلال عصبی در بین کودکان 5 تا 15 ساله که زمینه قوی ژنتیکی برای ابتلا به این بیماری را دارند شایع­تر است. این بیماری به واسطه دوره­های کوتاه ناخودآگاهی که در آن هوشیاری مختل می­شود مشخص شده است. صرع غائب، فاقد دوره­های تشنج شدید بوده و در ثبت الکتروانسفالوگرافی به صورت دوره‌ای از فعالیت نورونی هماهنگ و یک الگوی اسپایک و امواجی با فرکانس تقریبی سه هرتزی مشخص می­شود. تحریک­پذیری بیش از حدّ قشر مغز و بر همکنش آن با تالاموس مولّد الگوی ریتمی شاخص صرع غائب در حلقه تالاموکورتیکال است که در آن دوره­های فعالیت انفجاری ریتمیک، حاصل اختلال در فعالیت نورون­های گابائرژیک هسته­های تالاموکورتیکال است که کانال­های کلسیمی نوع  Tبا آستانه پایین یک نقش مرکزی در ایجاد این الگو ایفا می­کنند (Coulter et al., 1989).

 

جهش در زیر واحد γ2 رسپتورهای  GABAبا کاهش بیان این زیر واحد همراه خواهد بود. نتیجه‌اش کاهش وقایعی در قشر سوماتوسنسوری است که توسط رسپتور GABAA میانجی‌گری می­شود و این امر مرتبط با صرع غائب در کودکان است
(Mcdonald et al., 2010).

 

به دلیل تعدادی از اختلالات مرتبط با تشنج غائب، درمان دارویی برای کودکان مبتلا به این بیماری موردنیاز است. در حال حاضر داروهای صرع غائب شامل والپروات سدیم[5]، اتوسوکسیماید[6] و لاموتریژین[7]  است (Matricardi et al., 2014).

 

[1] Secondry generalized seizures

 

[2] Simple seizure

 

[3] Complex seizure

 

[4] Absence seizures

 

[5] Valproate sodium

 

[6] Ethosuximide

 

[7] Lamotrigine

 

 

 

 

صرع از جمله اختلالات سیستم عصبی مرکزی است که در آن یک ناحیه محدود مغزی و یا نواحی گسترده­ای از مغز فعالیت­های کنترل نشده خود­بخودی نشان می­دهند. این بیماری مجموعه­ای از سندرم­های جداگا­نه است که یا اولیه­اند ویا متعاقب صدما­ت مغزی به وجود می­آیند. کانون صرع­زا می­تواند به وسیله فاکتورهای متفاوت و متنوع ژنتیکی و محیطی ایجاد شود (Cavalheiro et al., 1991; Lopez da Silva et al., 1992). شواهدی مبنی بر دخالت تغییر در سیستم­های نوروترنسمیتری مختلف به ویژه گلوتامات، آسپارتات و گابا در ایجاد صرع وجود دارد (Pinto et al., 2005). به طور کلی تغییر در الگوی فعالیت سیناپس­ها و مختل شدن عملکرد کانال­های یونی، بعنوان مکانیسم­های اصلی زمینه­ساز حمله­های صرعی شناخته شده­اند (Nobels, 2003; Wuttke and Lerche, 2006).

 

اسانس­های گیاهی[1] و انواع عصاره­های گیاهی از رایج­ترین فراورده­های استخراجی از گیاهان هستند که در طب سنتی و نوین جهت درمان صرع مصرف می­شوند. اسانس­های روغنی به دلیل تبخیر شدن در دماهای معمولی روغن­های فرار نیز نامیده می­شوند. ترپن­ها و فنیل­پروپانوئیدها دو دسته گسترده از اسانس­های روغنی هستند (de Almeida et al., 2011). این محصولات حاوی طیف وسیعی از ترکیبات با ویژگی­های ساختمانی متنوع هستند که برخی از آنها قادرند از بروز الگوی فعالیت صرعی در نورون­ها جلوگیری کنند. اثرات درمانی چنین ترکیباتی غالباً برایند برهم کنش و تاثیر چندین ترکیب است که می­توانند تقویت کننده (سینرژیک) یا مخالف هم باشند. تصور عمومی مبنی بر بی­ضرر بودن فراورده­های گیاهی باعث شده که در بسیاری موارد بیماران به خود درمانی با چنین محصولاتی روی آورند و حتی پزشک معالج خود را از مصرف چنین ترکیباتی آگاه نکنند که می­تواند برهم­کنش نامطلوب با داروهای تجویز شده توسط پزشک را به دنبال داشته باشد (Spinella, 2001; Ruha et al., 2003). شناسایی مکانیسم­های دخیل در اثرات فراورده­ای گیاهی با پتانسیل درمانی می­تواند ضمن کمک به کاربرد موثرتر آنها در درمان صرع از بروز برهم­کنش­های نامطلوب نیز جلوگیری نماید.

 

مونوترپن­ها از جمله رایج­ترین ترکیباتی هستند که هم در فراورده­های گیاهی با اثر صرع زا[4] و هم فراورده­هایی با اثرات ضد صرعی حضور دارند (Burkhard et al., 1999). این ترکیبات با فرمول مولکولیC10H16  به طور وسیعی در گیاهان و به ویژه در اسانس­های روغنی یافت می

 شوند (Ishida, 2005) و با تعدیل سیستم گاباارژیک و گلوتاماترژیک اثرات ضد صرعی خود را اعمال می­کنند (Sayyah et al., 2004). به برخی از مونوترپن­ها از جمله لینالول[5]، اوجنول[6]، منتول[7] و لیمونن[8] اثرات ضد­صرعی نسبت داده شده است (Burkhard et al., 1999).

 

لینالول، مونوترپنی است که به عنوان ترکیب اصلی در بسیاری از اسانس­های روغنی معطر وجود دارد. مطالعات متعددی تاثیر آرام­بخشی و ضد صرعی لینالول را گزارش کرده­اند. گیاهانی مانند گشنیز Coriandrum sativum و برگ­بو Laurus nobilis که در طب سنتی به عنوان ترکیبات ضد تشنج به کار رفته و اثرات ضد صرعی آنها تایید شده حاوی لینالول هستند (Elisabetsky et al., 1995; Sayyah et al., 2002). اثرات آرام­بخشی و خواب­آوری روغن Aniba rosaeodora، به میزان بالای لینالول در آن نسبت داده شده است (de Almeida et al., 2009a).

 

رسپتورهای NMDAنقش کلیدی در تولید وگسترش حملات صرعی دارند. جلوگیری از رهایش و تاثیر تحریکی گلوتامات از طریق مهار رقابتی رسپتورهای NMDA به عنوان مکانیسم اصلی اثرات ضد صرع این مونوترپن پیشنهاد شده است. در تحقیقات مختلف نشان داده شده است که لینالول اثر ضد تشنجی خود را از طریق اثر مهاری روی متصل شدن گلوتامات در کورتکس موش صحرایی و تاثیر بر روی انتقالات گاباارژیک و گلوتامات ارژیک ایجاد می­نماید  (Brum et al., 2001). de Almedia وهمکاران با توجه به تاثیر این روغن در کاهش تحریک­پذیری عصبی و کاهش دامنه­ پتانسیل عمل در عصب سیاتیک و نظر به فقدان رسپتورهای NMDA یا گابا در تنه­ی عصب پیشنهاد کرده­اند که این تاثیر تا حدودی از طریق تاثیر بر کانال­های یونی مانند مهار کانال­های سدیمی وابسته به ولتاژ یا افزایش کنداکتانس پتاسیمی اعمال می­شود (de Almedia et al., 2009). از آن جایی که تعدیل کانال­های وابسته به ولتاژ به وسیله داروها یک اصل درمانی است، لینالول ممکن است از این طریق با فرآیندهای سلولی مرتبط با صرع تداخل نماید  .(Altrup et al., 2003)

 

 

 

[1]Essential oils

 

[2] Terpens

 

[3] Phenylpropanoids

 

[4] Epileptogene

 

[5] linalool

 

[6] Eugenol

 

[7] Menthol

 

[8] limonene

…………………………………………………………………………………………………………………………2

 

1-2) ترکیبات ارگانوفسفره ………………………………………………………………………………………………………. 3

 

1-3) افسردگی  ……………………………………………………………………………………………………………………….. 4

فصل دوم: بر اطلاعات موجود

 

2-1) ترکیبات ارگانوفسفره ………………………………………………………………………………………………………. 8

 

2-2) سیستم سروتونرژیک ………………………………………………………………………………………………………. 9

 

2-3) تشنج­های صرعی ………………………………………………………………………………………………………….. 13

 

2-4) طبقه بندی تشنج­های صرعی ………………………………………………………………………………………. 13

 

2-5) مکانیسم تشنج­های صرعی …………………………………………………………………………………………… 14

 

2-6) کیندلینگ ……………………………………………………………………………………………………………………… 17

 

2-7) داروهای ضد تشنجی ……………………………………………………………………………………………………. 18

 

2-7-1) فنوباربیتال ………………………………………………………………………………………………………………… 19

 

2-7-2) اتوسوکسیماید ………………………………………………………………………………………………………….. 20

 

2-7-3) اسکاپولامین ……………………………………………………………………………………………………………… 21

 

2-8) افسردگی ……………………………………………………………………………………………………………………….. 23

 

2-9) علل بروز ……………………………………………………………………………………………………………………….. 23

 

2-10) افسردگی و صرع ………………………………………………………………………………………………………… 24

 

2-11) ساختارهای مغزی مشترک در افسردگی و صرع ………………………………………………………. 25

 

2-12) کیندلینگ در مطالعه ارتباط صرع و افسردگی …………………………………………………………. 27

 

2-13) نقص انتقال سروتونرژیک و افسردگی ……………………………………………………………………….. 31

 

2-14) نقص انتقال سروتونرژیک و صرع ……………………………………………………………………………….. 32

 

2-15) فلوکسیتین …………………………………………………………………………………………………………………. 33

 

2-16) تنظیم انتقال سروتونرژیک توسط فلوکسیتین ………………………………………………………….. 34

 

2-17) هدف ………………………………………………………………………………………………………………………….  35

 

فصل سوم: مواد و روش­ها

 

3-1) مواد مورد استفاده …………………………………………………………………………………………………………. 38

 

3-2) وسایل و دستگاه­ها…………………………………………………………………………………………………………. 39

 

3-3) روش انجام کار ……………………………………………………………………………………………………………… 39

 

 

3-4) آزمون شنای اجباری …………………………………………………………………………………………………….. 41

 

3-5) تست ترجیح مزه …………………………………………………………………………………………………………… 42

 

3-6) آزمون آماری …………………………………………………………………………………………………………………. 43

 

فصل چهارم: نتایج

 

4-1) تأثیر مجاورت با کورپیریفاس در دوره نوزادی بر تشنچ حاد در ابتدای دوره نوجوانی و بلوغ …………………………………………………………………………………………………………………………………………. 45

 

4-2) تأثیر دریافت کورپیریفاس در ابتدای دوره پس از تولد بر فرایند کیندلینگ در دوره بلوغ …………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 51

 

4-3) تأثیر دریافت کورپیریفاس بر آزمون شنای اجباری بعد از کیندلینگ ………………………… 53

 

4-4) تأثیر دریافت کورپیریفاس بر آزمون ترجیح مزه بعد از کیندلینگ ……………………………… 54

 

فصل پنجم: بحث و نتیجه­گیری

 

5-1) بحث ……………………………………………………………………………………………………………………………… 56

 

5-1-1) تأثیر کورپیریفاس بر تشنج حاد ………………………………………………………………………………. 56

 

5-1-2) تأثیر کورپیریفاس بر کیندلینگ ………………………………………………………………………………. 58

 

5-1-3) تأثیر کورپیریفاس بر افسردگی ………………………………………………………………………………… 59

 

5-2) نتیجه­گیری …………………………………………………………………………………………………………………… 62

 

5-3) پیشنهادات برای مطالعات آینده …………………………………………………………………………………… 63

 

فهرست منابع و ماخذ ……………………………………………………………………………………………………………… 64

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

فهرست نمودارها

 

 

 

 

 

عنوان……………………………………………………………………………………………………………………………..صفحه

 

 

 

نمودار4-1) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای نر 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف …………………………..46

 

نمودار4-2) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای ماده 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف …………………………..46

 

نمودار4-3) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای نر 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف …………………………..47

 

نمودار4-4) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای ماده 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف …………………………. 48

 

نمودار 4-5) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای نر 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف ….. 49

 

نمودار4-6) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای ماده 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف …… 49

 

نمودار 4-7) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای نر 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف …… 50

 

نمودار4-8) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای ماده 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف …… 51

 

نمودار 4-9) مقایسه میانگین شدت فعالیت صرعی در طی دوره کیندلینگ با پنتیلن­تترازول بین موشهای نر از گروه دریافت کننده کورپیریفاس و گروه شاهد …………………………………………52

 

نمودار 4-10) مقایسه میانگین شدت فعالیت صرعی در طی دوره کیندلینگ با پنتیلن­تترازول بین موشهای ماده از گروه دریافت کننده کورپیریفاس و گروه شاهد ……………………………………..52

 

نمودار 4-11) مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز اول بین گروههای دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد …………………………………………………………………………53

 

نمودار 4-12) مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز دوم (پس از دریافت فلوکسیتین) بین گروههای دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد ………………….53

 

نمودار 4-13) مقایسه بین گروههای دریافت کننده کورپیریفاس و گروه شاهد براساس ترجیح محلول ساخارین به آب در آزمون ترجیح مزه …………………………………………………………………………54

:

 

 

 

1-1-1 (ترکیبات ارگانوفسفره[1]

 

 

 

ترکیبات ارگانوفسفره به­عنوان حشره­کش در کشاورزی، دامپروری و حتی مصارف خانگی استفاده می­شوند. علیرغم محدودیت­های اعمال شده در جهت کاهش تولید و مصرف این ترکیبات، هنوز بیش از نیمی از حشره­کش­های مصرفی حاوی ترکیبات ارگانوفسفره هستند که از جمله مهم­ترین آلاینده­های محیط زیست هستند (Fenske et al., 1990; Eskenazi et al.,1999) استفاده از حشره­کش­های ارگانوفسفره به­دلیل اثرات مخربی که بر رشد مغز دارند در سال­های اخیر محدود شده، با این حال مصرف بعضی از این ارگانوفسفره­ها مثل کورپیریفاس[2] به دلیل پایداری بیشتر و سمیت سیستمیک کمتر هنوز ادامه دارد (U. S. EPA 2004). مسمومیت با ترکیبات ارگانوفسفره اثرات متنوعی روی سیستم­های مختلف محیطی و مرکزی دارد.

 

درکلینیک مسمومیت با ترکیبات ارگانوفسفره غالباً با میزان مهار استیل­کولین­استراز[3] سنجش می­شود (Ricceri et al., 2003; Jamson et al., 2007). یکی از تاثیرات این مهار، تحریک بیش از حد سیناپس­های کولینرژیک و سیستم عصبی پاراسمپاتیک است که نشانه­های آن شامل تنگ شدن مجاری هوایی، تعریق، ترشح بزاق، بی اشتهایی، انقباضات شکمی، استفراغ، بی اختیاری مدفوع و افزایش ادرار می­باشد. همچنین ارگانوفسفره­ها باعث ایجاد تیک­های ماهیچه­ای و انقباضات کوچک و غیر­ارادی عضلات در زیر پوست می­شوند. این تاثیرات، ماهیچه­های تنفسی را نیز درگیر می­کنند. ترکیبات ارگانوفسفره قادرند بر روی سیستم عصبی مرکزی نیز تاثیر بگذارند که نتیجه آن، اضطراب، تخریب حافظه، نقص در سخن گفتن، تشنج و کما می­باشد  .(Dubois, 1971)ارگانوفسفره­های مختلف تاثیرات سمی متفاوتی بر روی سیستم عصبی دارند، بعضی از ارگانوفسفره­ها ازجمله کورپیریفاس تاثیرات سمی بیشتری روی سیستم عصبی دارند،در حالیکه سمیت برخی دیگر مانند پاراتیون بیشتر سیستمیک است(Timofeeva et al., 2008).ترکیبات ارگانوفسفره به­دلیل اثرات مخرب طولانی­مدت بر مغز درصورت مجاورت در دوران جنینی و کودکی از نظر پزشکی مورد توجه هستند . (Ricceriet al., 2003)اثرات سمی ارگانوفسفره­ها روی مغز در حال تکوین بیشتر است که یکی از دلایل آن مصرف بالای اکسیژن و کمبود آنتی­اکسیدان در مغز در حال تکوین می­باشد (Slotkin et al., 2008) به عنوان مثال LD50 ترکیب کورپیریفاس در نوزادان موش صحرایی 100 برابر کمتر از بالغین است (Jameson et al.,2007). مطالعات مختلف نشان داده­اند برخی از ارگانوفسفره­ها در غلظت­هایی که مسمومیت سیستمیک را به دنبال ندارند، به­طورخاص مغز نابالغ را هدف قرار داده و اختلالات رفتاری دراز مدت را باعث می­شوند (Ricceri et al., 2003,2006;Eskenazi et al., 1999) کورپیریفاس و نه متابولیت فعال آن (کورپیریفاس[4] اکسان) سنتز DNA را مهار کرده و باعث کاهش تعداد سلول­ها و اختلال در فعالیت سیناپسی می­شود.بنابراین عجیب نیست که کورپیریفاس در غلظت­هایی که مهار استیل­کولین­استراز پایین­تر از حد لازم برای ایجاد مسمویت سیستمیک است، اختلالات رفتاری دراز مدت را باعث می­شود (Crumpton et al., 2000; Levin et al., 2007; Jameson et al., 2007; Terry et al., 2007; Johnson et al., 2009).

 

[1]Organophosphate compounds

 

[2]Chlorpyrifos

 

[3]Acetyl cholinestrase

 

[4] Chlorpyrifos oxon