:
بیماری پارکینسون یک اختلال تخریب کننده نورونی شدید و پیش رونده سیستم عصبی مرکزی است که یکی از شایع ترین اختلالات حرکتی میباشد. برای اکثر بیماری‌های تخریب کننده عصبی اقدامات موجود حکم مسکن را دارند. به علت اینکه شواهد متعددی پیشنهاد میکنندکه دربسیاری از بیماری‌های تخریب کننده نورونی مرگ سلولی غیر عادی رخ میدهد، داروهایی که بتوانند مرگ سلولی را متوقف کنند ممکن است از تخریب نورونی بیشتر جلوگیری کرده و پیشرفت بیماری را آهسته کنند. ترکیبات عمده عصاره برگ زیتون فنول هایی مانند اولئوروپئین میباشند، که آثار ضد آپوپتوزی از خود نشان میدهند بنابراین، مطالعه حاضر جهت بررسی اثر عصاره برگ زیتون و اولئوروپئین بر سمیت سلولی ناشی از 6-هیدروکسی دوپامین بر روی سلولهای PC12 به عنوان مدل in vitro بیماری پارکینسون طراحی شد. جهت القاء سمیت سلولی، سلولهای PC12 با 150 میکرومول 6-هیدروکسی دوپامین تیمار شدند. در گروههای درمانی دوزهای متفاوت برگ زیتون(g/mlμ600-100) واولئوروپئین(g/mlμ25-5) جهت بررسی اثر احتمالی محافظت کننده آنهااستفاده شد. سمیت سلولی توسط تست MTT تعیین شد. میزان ROS داخل سلولی توسط پروب فلورسنس دیکلرو فلورسین دی استات از طریق روش فلوریمتری ارزیابی شد. قطعات DNA وپارامترهای بیوشیمیایی آپوپتوز (Bax, Bcl2 و caspase3) به ترتیب توسط الکتروفورز در ژل آگارز و ایمونوبلاتینگ ارزیابی شدند. نتایج ما نشان دادند که افزایش 6-هیدروکسی دوپامین منجر به افزایش میزان آسیب سلولی، تولید ROS داخل سلولی، فعال شدن کاسپاز3، قطعهقطعه شدن DNA و همچنین افزایش نسبت Bax/Bcl2 میگردد. تیمار با عصاره برگ زیتون(μg/ml 400و600) و اولئوروپئین ( μg/ml20و25) اختلالات ذکر شده را کاهش میدهد. روی هم رفته نتایج پیشنهاد میکنند که عصاره برگ زیتون و اولئوروپئین در برابر آپوپتوز القاء شده در اثر 6-هیدروکسی دوپامین اثر محافظت کننده نورونی دارند. حداقل بخشی از این اثر محافظت کننده به واسطه کاهش آپوپتوز نورونی اعمال میگردد و پیشنهاد کننده پتانسیل دارویی عصاره برگ زیتون و اولئوروپئین برای کاهش تخریب عصبی سلولهای دوپامینرژیک میباشد.
کلمات کلیدی:عصاره برگ زیتون، 6-هیدروکسی دوپامین، آپوپتوز، سلولهایPC12، اولئوروپئین.
فهرست مطالب:
فصل اول… 1
1-1 معرفی بیماری پارکینسون. 2
1-2 فاکتورهای دخیل در بیماری پارکینسون. 4
1-2-1 افزایش سن.. 4
1-2-2 فاکتور های محیطی.. 4
1-3 سیستم یوبی کوئیتین پروتئوزوم 16
1-3-1 فاکتورهای ژنتیکی دخیل دربیماری پارکینسون. 17
1-4 التهاب عصبی و بیماری پارکینسون. 21
1-4-1 نقش فعال شدن گلیال ها در بیماری پارکینسون. 22
1-4-2 تغییرات ریز محیط ها در بیماری پارکینسون. 23
1-5 معرفی گیاه زیتون. 23
1-5-1 خصوصیات شیمیایی عصاره برگ زیتون. 24
1-6 اولئوروپئین به عنوان ترکیب اصلی برگ زیتون. 28
فصل دوم.. 30
2-1 مواد و روشها 31
2-1-1 وسایل مورد استفاده. 31
2-1-2 مواد و داروهای مورد استفاده. 31
2-1-3 بافرها و محلولهای مورد استفاده. 32
2-2 جمع آوری برگ زیتون. 34
2-3 تهیه عصاره برگ زیتون. 34
2-4 کشت سلول. 35
2-5 سنجش بقای سلولی. 35
2-5-1 MTT assay 35
2-6 سنجش ROS داخل سلولی. 37
2-6-1 گروههای مورد استفاده در تست ROS. 38
2-7 استخراج DNA از سلولهای PC12 39
2-7-1 گروههای مورد آزمایش جهت استخراج DNA 40
2-8 الكتروفورز قطعات DNA.. 41
2-8-1 گروههای مورد آزمایش در وسترن بلات… 41
2-8-2 استخراج پروتئین از سلولهای PC12 42
2-8-3 اندازه گیری کل پروتئین.. 43
2-8-4 بررسی میزان پروتئینهای درگیر در آپوپتوز (Bax, Bcl-2, Caspase 3) با استفاده از روش وسترن بلات 44
2-8-5 الکتروفورز پروتئینها روی ژل SDS-PAGE.. 44
2-8-6 انتقال از ژل به کاغذ PVDF. 45
2-8-7 بلاکینگ 46
2-8-8 مرحله شستشو. 46
2-8-9 اضافه کردن آنتی بادی اولیه. 47
2-8-10 اضافه کردن آنتی بادی ثانویه. 47
2-8-11 افزودن سوبسترا و ثبت باندهای نورانی روی فیلم رادیولوژی.. 47
2-8-12 ظهور فیلم.. 48
2-8-13 زدودن آنتی بادیهای متصل به آنتی ژن از روی کاغذ و کنترل لودینگ نمونه ها 48
2-8-14 آنالیز تصاویر گرفته شده از باندهای پروتئینی.. 49
2-9 آنالیز آماری. 49
فصل سوم.. 50
3-1 نتایج. 51
3-1-1 بررسی تأثیرات غلظتهای متفاوت 6-هیدروکسی دوپامین بر بقای سلولهای PC12. 51
3-1-2 بررسی اثرات دوزهای متفاوت عصاره بر سلولهای PC12 52
3-1-3 بررسی اثرات دوزهای متفاوت اولئوروپئین بر سلولهای PC12 53
3-1-4 بررسی اثرات دوزهای متفاوت عصاره برگ زیتون(OLE) بر بقای سلولهای PC12کشت شده در حضور 6-هیدروکسی دوپامین.. 54
3-1-5 بررسی اثرات دوزهای متفاوت اولئوروپئین بر بقای سلولهای PC12کشت شده در حضور 6-هیدروکسی دوپامین 55
3-1-6 بررسی اثرات دوزهای موثر عصاره برگ زیتون بر میزان تولید ROS داخل سلولی ناشی از 6-هیدروکسی دوپامین 56
3-1-7 بررسی اثرات دوزهای موثر اولئوروپئین بر میزان تولید ROS داخل سلولی ناشی از 6-هیدروکسی دوپامین 57
3-1-8 آنالیز نتایج به دست آمده از وسترن بلات برای پروتئینهای درگیر در آپوپتوز سلولی.. 58
3-1-9 بررسی اثرات عصاره برگ زیتون واولئوروپئین بر قطعه قطعه شدن DNA ناشی از 6-هیدروکسی دوپامین 63
فصل چهارم.. 64
4-1 بحث و نتیجه گیری. 65
4-2 بروز استرس اکسیدایتو وآپوپتوز در بیماری پارکینسون. 65
4-3 عملکرد کانال های کلسیم و بیماری پارکینسون. 72
4-4 بروز التهاب نورونی در بیماری پارکینسون. 73
4-5 نتیجه گیری کلی. 76
4-6 پیشنهادها 77
1-1 معرفی بیماری پارکینسون:
بیمار ی پارکینسون یک اختلال تخریب کننده عصبی است که به عنوان دومین بیماری تخریب کننده عصبی رایج در بین افراد پس از بیماری آلزایمر میباشد . میزان شیوع این بیماری درافراد بالای 50 سال حدوداً 2 درصد است(1).
پارکینسونیسم یا پارکینسون ثانویه در اثر مسمومیت با منگنز، مسمومیت با مونوکسیدکربن، ضربه مزمن و مداوم به سر و برخی مواد مخدر تزریقی ممکن است ایجاد گردد که علائمی مشابه با پارکینسون دارد. اولین گزارشات مربوط به پارکینسونیسم به 5000 سال قبل از میلاد در هندوستان بر میگردد تا اینکه در سال 1817 دکتر جیمز پارکینسون اولین گزارشات مربوط به بیماری پارکینسون را ارائه
داد(2).
بیماری پارکینسون همراه با اختلالات حرکتی میباشد که می توان به سفتی عضلانی ، لرزش در حال استراحت، آکینزی یا مشکل در شروع حرکات، کاهش حرکات خود بخودی و برادی کینزی یا آهسته بودن حرکات، ضعف در حفظ تعادل، کاهش حرکات وابسته یعنی حرکات ناخود آگاه طبیعی بدن مانند تغییر حالات چهره به هنگام صحبت کردن اشاره کرد(3).
بیماری پارکینسون توسط از دست دادن 50 تا 70 درصد نورون های دوپامینرژیک بخش متراکم جسم سیاه مشخص میگردد. علاوه بر نورون های دو پامینرژیک سایر جمعیت های نورونی نیزکه شامل بخشهایی از لوکوس سرلئوس[1] (نورآدرنرژیک)، هسته های رافه[2] (سروتونرژیک)،هسته های ماینرت[3] و هسته حرکتی پشتی واگ[4] (کولینرژیک)، قشر سینگولیت[5]، قشر اینتورینال[6]، پیاز بویایی[7] و گانگلیون های سمپاتیک و پاراسمپاتیک در روده نیز متاثر می‌گردند. تخریب برخی از این نواحی غیر دوپامینرژیک با علائم ثانویه بیماری پارکینسون از قبیل اختلالات شناختی، غیر حرکتی، خواب واتونومیک مرتبط میباشند(4).
یکی از نظریه هایی که در مورد علت بیماری پارکینسون مطرح است این است که این بیماری ناشی از یک عدم تعادل بین تحریک و مهار در عقده های قاعده ای در اثر مهار دوپامینی پوتامن میباشد. در نتیجه، خروجی مهاری از پوتامن به قطعه خارجی گلوبوس پالیدوس افزایش یافته و منجر به کاهش خروجی مهاری از گلوبوس پالیدوس خارجی به هسته زیر تالاموسی میگردد که این امر به نوبه خود موجب افزایش خروجی تحریکی به قطعه داخلی گلوبوس پالیدوس از هسته زیر تالاموسی میگردد. افزایش تحریک گلوبوس پالیدوس داخلی باعث افزایش مهار تالاموس شده، در نتیجه خروجی تحریکی از تالاموس کاهش یافته و در اثر کاهش تحریک قشر اختلالات کم حرکتی بروز می‌یابند(3).
علاوه بر تخریب نورون های دو پامینرژیک بخش متراکم جسم سیاه از دیگر علامت های بیماری پارکینسون وجود یکسری تجمعات سیتوپلاسمی داخل نورونی که به اجسام لوی معروف اند میباشد. اجسام لوی اولین بار توسط فردریش لوی در سال 1912 معرفی شدند که به صورت یکسری تجمعات کروی ائوزینوفیلی سیتوپلاسمی متشکل از تعدادی پروتئین مانند آلفا سینوکلئین[8]، پارکین[9] ، یوبی کوئیتین[10] ، سین فیلین[11] و نوروفیلامنت[12] میباشند. ضخامت اجسام لوی حدوداً 15 میکرومتر است و در نواحی مغزی متاثر می‌گردند(5).
اجسام لوی علاوه بر بیماری پارکینسون در سایر بیماری ها مانند آلزایمر و در افراد سالم نیز با افزایش سن دیده میشوند. علی رغم وجود اجسام لوی در حالات بیماری ، نقش اجسام لوی در مرگ سلولهای عصبی نامشخص است و جای بحث دارد. اگر چه این تجمعات پروتئینی به علت اختلال در فرایند های سلولی طبیعی یا مصادره کردن پروتئین هایی که برای بقای سلولی مهم اند ممکن است برای نورون ها سمی باشند، احتمال دیگر این است که اجسام لوی ممکن است با بهدام انداختن پروتئینهای مضرر در تجمعات پروتئینی محافظت کننده باشند(4).
1-2 فاکتورهای دخیل در بیماری پارکینسون:
فاکتور های دخیل در بیماری پارکینسون منجر به اختلال در عملکرد میتوکندریایی، استرس اکسیداتیو و فعال شدن مسیرهای آپوپتوزی می‌گردند که در نهایت باعث تخریب نورون های دوپامینرژیک می‌گردند(6).
این فاکتورها عبارتند از :
1-افزایش سن
2-فاکتورهای محیطی
3-فاکتورهای ژنتیکی
1-2-1 افزایش سن:
در افراد طبیعی با افزایش سن میزان دوپامین و تعداد رسپتور های آن در داخل عقده های قاعده ای به طور دائم کاهش یافته و ظاهراً این تسریع درکاهش موجب بروز بیماری پارکینسون میگردد(7).
1-2-2 فاکتور های محیطی:
اگر چه اکثر موارد بیماری پارکینسون غیر ارثی اند اما منشاء آنها به میزان زیادی نامشخص باقی مانده است. مطالعات اپیدمیولوژیک مشخص کرده است که فاکتور های محیطی در آسیب تخریب کننده عصبی نقش مهمی ایفا میکنند. برای مثال مطالعات اپیدمیولوژیک حاکی از این است که قرار گرفتن در معرض آفت کش ها، فلزات، بی فنیل پرکلرات، برخی حلال ها و برخی مواد ویژه دیگر خطر ابتلا به بیماری پارکینسون را افزایش میدهند(8). فاکتورهای محیطی آسیب رسان توسط سه مکانیسم استرس اکسیداتیو ایجاد میکنند:
1-القاء تولید ROS[13]
2- تغییر متابولیسم میتوکندریایی
3- تغییر سیکل اکسیداسیون احیاء(9)
استرس اکسیداتیو توسط عدم تعادل بین تولید گونههای واکنش پذیر اکسیژن و توانایی غیرسمی کردن متابولیت های فعال تولید شده و ترمیم آسیبهای ایجاد شده مشخص میگردد. گونههای واکنش پذیر اکسیژن یاROS شامل رادیکال‌های آزاد مشتق از اکسیژن (مولکول‌های دارای یک یا تعداد بیشتری الکترون جفت نشده در خارجی ترین لایه والانسی) مانند آنیون سوپراکسید، رادیکال هیدروکسیل و همچنین مشتقات غیر رادیکالی اکسیژن مانند هیدروژن پراکسید میباشند(10).
منابع تولید ROS متعددی داخل سلول وجود دارند. یکی از تولید کننده‌های اصلی ROS خانواده ای از آنزیم‌های متصل به غشاء که جهت فعالیتشان متکی به NADPH[14] میباشند. منبع دیگر تولید اکسید کننده‌های داخل سلولی میتوکندری میباشد، شواهد زیادی وجود دارند که پیشنهاد میکنند اکسید کننده‌های میتوکندریایی غالباً در کمپلکس I وIII زنجیره تنفسی میتوکندری شکل میگیرند. علاوه بر میتوکندری و NADPH اکسیداز منابع دیگر تولید ROS داخل سلولی نیز، موجودند مانند گروهی از آنزیم‌های داخل سلولی شامل گزانتیناکسیداز[15]، سیکلواکسیژناز[16]، آنزیم سیتوکروم 450P و لیپواکسیژناز[17]که به عنوان بخشی از فعالیت آنزیمی طبیعیشان اکسیدکنندهها را نیز تولید میکنند(11).
آنیون سوپر اکسید تولید شده توسط این اکسیدکنندهها با نیتریک اکسید حاصل از فعالیت نیتریک اکسید سنتاز منجر به شکل گیری طیف وسیعی از اکسیدکنندهها و نیتراتکنندهها مانند پراکسی نیتریت می‌گردند. آنیون سوپر اکسید همچنین به کمک سوپر اکسید دسموتاز توسط فعالیت آنزیمی یا غیر آنزیمی تبدیل به هیدروژن پراکسید میگردد. هیدروژن پراکسید همچنین میتواند توسط میلو پراکسیداز (MPO[18]) هیپوکلروساسید و سایر اکسیدکننده‌های مضر مشتق از کلر را تولید کند. بعلاوه از طریق واکنش فنتون[19] تبدیل به یون هیدروکسیل گردد.
بنابراین شکل گیری یک گونه واکنش پذیر میتواند نهایتاً منجر به تقویت یک زنجیره تولید کننده از سایر گونه های واکنش پذیر سمی گردد(10).
سلول ها دارای مکانیسم‌های آنتی اکسیدانی ذاتی اند که ROS تولید شده تحت هر دو شرایط فیزیولوژیکی و پاتولوژیکی را سمیت زدایی میکنند.گلوتاتیون احیاء شده[20](GSH) مهمترین مولکول آنتی اکسیدان سلول است و به علت غلظت سیتوزولی بالایش میتواند مستقیماً ROS هایی مانند آنیون سوپراکسید، هیدروکسیل و نیتریک اکسید را از سلول بزداید. هیدروژن پراکسید توسط کاتالاز و گلوتاتیون پراکسیداز (GPX) به آب احیاء میگردد. سیستم گلوتاتیون ردوکتاز[21](GR) و تیوردوکسین ردوکتاز[22](TRX)، گلوتاتیون و تیورودوکسین اکسید شده را با مصرف NADPH دوباره احیاء میکنند. سایر مولکول‌های آنتی اکسیدان مانند آسکوربات یا ویتامین E و آنزیم هایی مانند پراکسی ردوکسین در برابر استرس اکسیداتیو حمایت های مهمی محسوب می‌گردند(12).
پراکسیداسیون لیپید ها اشاره به تخریب اکسید کننده لیپید ها دارد که طی آن به واسطه گرفتن اتم هیدروژن از اسیدهای چرب غیر اشباع آب و یک رادیکال اسید چرب تولید میگردد، رادیکال‌های اسید چرب آزاد نیز با آب واکنش داده و رادیکال‌های لیپید پراکسیل تولید میگردد که نهایتاً با سایر رادیکال‌های اسید چرب آزاد واکنش داده و باعث افزایش آسیب میگردد.
تغییرات اکسیداتیو پروتئینها طیف وسیعی از فعالیت های کینازی، فسفاتازی، پروتئازی، چاپرون ها و فاکتورهای رونویسی را تحت تاثیر قرار میدهد. اسید های آمینه مانند سیستئین، متیونین، تریپتوفان و تیروزین در برابر تغییرات اکسید کننده بسیار حساس اند(13).
1-2-2-1 آفتکش ها و بیماری پارکینسون:
آفتکش ها تنها روی گونه هدفشان موثر نیستند بلکه اثراتی روی سایر گونه های غیر هدف مانند انسان نیز دارند. سمیت آفت کش ها به وضوح مشخص شده است که طیف وسیعی از فعالیت های فیزیولوژیکی را تغییر میدهند، بعلاوه شواهد موجود بیان میکنند که قرار گرفتن در معرض آفت کش ها همچنین خطر ابتلا به سرطان و بیماری‌های تخریب کننده عصبی را افزایش میدهند(14).
اصلی تحقیق و ضرورت انجام آن پرداخته میشود و سپس اهداف اساسی، جنبه نوآوری و جدید بودن تحقیق و ساختار کلی پایاننامه بیان‌شده است.
1-2- تعریف مسئله
مسائل مکانیابی یکی از گستردهترین حوزههای مسائل بهینهسازی ریاضی هستند. توجه به این حوزه به خاطر کاربرد بسیار وسیع آن، نه‌تنها برای انتخاب مکان بهینه تسهیلات بلکه به خاطر انتخاب مکان مناسب سختافزارها در جهت عملکرد مناسب و انجام وظایف بهگونهای رضایتبخش است.
مکانیابی رقابتی شاخهای از مسائل مکانیابی است که به یافتن مکان مناسب برای تسهیلات عرضهکننده محصولات و یا تسهیلاتی که به ارائه خدمات تجاری در یک محیط رقابتی مشغول هستند، اختصاص دارد. در مسائل مکانیابی رقابتی فرض بر این است که تسهیلات برای بیشینه کردن سهم قابل کسب خود از بازار به رقابت با دیگر رقبا میپردازند.
یک مدل مکانیابی را میتوان رقابتی نامید اگر شامل شرایطی شود که در آن تسهیلاتی قبلاً مستقر باشند یا در آینده قرار باشد مستقر شوند و تسهیل یا تسهیلات جدید باید برای به دست آوردن سهم بازار با آنها رقابت کنند.
مسائل مکانیابی رقابتی را میتوان از دیدگاههای مختلف طبقهبندی کرد. برخی از این طبقهبندیها همانند طبقهبندیهای سابق است. مثلاً طبقهبندی بر اساس فضای جواب منجر به مسائل مکانیابی رقابتی روی صفحه، شبکه یا در حالت گسسته میشود؛ اما مفاهیم خاصی هستند که با مطرح‌شدن بحث رقابت پدیدار میشوند. مهمترین آنها نوع رقابت، نحوه رفتار مشتری و نوع تابع هدف است [1].
مسئله موردنظر در این پایاننامه بررسی مسئله استقرار تسهیلات در بازاری که تسهیلات با مطلوبیت‌های مختلف وجود دارد، میباشد و مشتریان با رفتارهای مختلف در سطح بازار پراکنده میباشند.
1-3- ضرورت بررسی مکانیابی رقابتی
بسیاری از مباحث تحقیق در عملیات در حوزه مکانیابی تسهیلات بر این فرض بناشده‌اند که نوعی انحصار در محیط وجود دارد. به عبارتی، تسهیل یا تسهیلاتی که قرار است در محیط مستقر شوند متعلق به تنها تأمینکننده موجود در محیط هستند؛ اما این فرض در دنیای واقعی اغلب برقرار نبوده و رقبایی نیز در محیط وجود دارند. این موضوع از دیرباز توسط اقتصاددانانی که موضوع رقابت، ازجمله رقابت مکانی را مطالعه میکردند شناخته‌شده بود. درواقع مسئله مکانیابی رقابتی نه‌تنها در حوزه تحقیق در عملیات، بلکه در حوزه اقتصاد مکانی نیز
مطالعه شده است [1]. از دیگر جنبههای کاربردی مسئله مکانیابی رقابتی میتوان به‌پیش بینی رفتار رقبا در محیط رقابتی و تصمیمگیری بر اساس اطلاعات به‌دست‌آمده است. در این مسائل استدلالهای هندسی با استدلالهای تئوری بازیها ترکیب میشوند تا مشخص شود چگونه رفتار تصمیمگیرندگان بر یکدیگر تأثیر میگذارد [2].
با توجه به کاربرد بالای بحث تعیین محل استقرار تسهیلات در صنایع تولیدی و خدماتی و این حقیقت که همواره موارد زیادی رقابت بین تسهیلات جدید و موجود برای در اختیار گرفتن سهم قابل کسب بازار وجود دارد، ضرورت انجام این تحقیق در زمینۀ استقرار رقابتی بیش‌ازپیش آشکار می‌کند.
1-4- اهداف مسئله
اهداف اساسی این پایاننامه عبارت‌اند از:
- خوشهبندی مشتریان و مصرفکنندگان بر اساس میزان اهمیت و وزنی که به معیارهای تأثیرگذار بر مطلوبیت تسهیلات قائل هستند.
- مدلسازی جامع برای مسئله مکانیابی رقابتی تسهیلات در بازار با در نظر گرفتن خوشهبندی مشتریان
- استقرار تسهیلات جدید در بازار و تعیین میزان مطلوبیت آنها
- تعیین قیمت و کیفیت تسهیل جدید در بازار
1-5- جنبه نوآوری و جدید بودن پایاننامه
در تحقیقات گذشتهای که در زمینه مکانیابی رقابتی تسهیلات مشاهده‌شده، رفتار همه مشتریان در مقابل مطلوبیت تسهیلات به صورتی مشابه در نظر گرفته‌شده است. در این تحقیق هدف ارائه مدلی جامع بر اساس خوشهبندی رفتار مشتریان که بتواند جوابهای نزدیک به واقعیت داشته باشد، میباشد. در این تحقیق عوامل مؤثر بر جذابیت تسهیلات در خوشه‌های مختلف، وزن‌های متفاوت داشته که در ادبیات موضوع تابه‌حال چنین کاری مشاهده نشده است. همچنین در این تحقیق میزان قیمت و کیفیت (به‌عنوان عوامل اصلی تعیین‌کننده مطلوبیت) تسهیل جدید در محل استقرار خود تعیین میشود.
1-6- ساختار کلی پایاننامه
در تحقیق پیشرو، روشهایی با رویکرد جدید برای مدلسازی مسائل مکانیابی رقابتی بر اساس شرایط حاکم بر بازار رقابت ارائه خواهد شد. در فصل دوم مبانی نظری مکانیابی رقابتی را مطرح منموده و مقالات ارائه‌شده در حوزه مکانیابی رقابتی و روشهای استفاده‌شده در این فصل بررسی میشوند. در فصل سوم مسئله مکانیابی رقابتی مدلسازی شده و روش سه مرحلهای برای حل مدل ارائه شده است. در فصل چهارم نیز مثالی را در نظر گرفته و با استفاده از روشهای این تحقیق حل شده است. در فصل پنجم نیز نتیجهگیری و پیشنهادات آتی آورده شده است.
1-7- جمع‌بندی فصل
تصمیمگیری در مورد مکانیابی تسهیلات عمدتاً از تصمیمگیریهای بلندمدت و استراتژیک شرکتهای بزرگ خصوصی و عمومی است و هزینههای بالای مربوط به جایابی و استقرار و راهاندازی تسهیلات، پروژههای مکانیابی را به سرمایهگذاریهای بلندمدت تبدیل کرده است. لذا موفقیت یا شکست مراکز تسهیلاتی در هرکدام از بخشهای دولتی و خصوصی، بستگی زیادی به مکانهای انتخابی برای آنها دارد. بدین ترتیب، اهمیت مسئله مکانیابی و استقرار تسهیلات و ضرورت پرداختن به آن بر همگان روشن است [1].
پژوهش
در میان اساطیر اقوام مختلف دنیا، درون مایهها و تصاویر مشتركی دیده میشود كه با وجود فاصلة زمانی و مكانی بسیار، به یك شكل تكرارمیشوند. این درونمایهها و تصاویر مشترك را كه حاصل تجارب جمعی نوع بشر است و ریشه در ناخودآگاه جمعی افراد دارد،كهنالگو مینامند. كهنالگو از مفاهیم كلیدیِ روانشناسی تحلیلی یونگ است كه به نقد ادبی وارد شده است و شاخهای به نام نقد «كهنالگویی» یا «اسطورهشناختی» را به وجود آورده است. نقد كهنالگویی، از مباحث روانشناسی، مردمشناسی و اسطورهشناسی برای تحلیل متن كمك میگیرد و با آنها ارتباط نزدیكی دارد.
در میان متون اساطیری و حماسی فارسی نمونههای زیادی از كهنالگوها میتوان یافت. یكی از این متون ارزشمند، دارابنامه است. داراب نامة طرسوسی، روایت «ابوطاهرمحمدبن حسن طرسوسی» از زندگی داراب فرزند بهمن(اردشیر) به همراه داستان اسكندر و دارا و دخترش روشنك (بوران دخت ) است كه در حقیقت تفصیل روایات پهلوی در دوره ساسانی از سرگذشت داراب است.این كتاب كه روزگار تحریر آن را قرن ششم هجری میدانند، از جهات متعددی چون لغات كمیاب و دارا بودن تعبیرات و تركیبات نادر، اشارات فراوان به فرهنگ عامه، مباحث جامعه شناسی و اجتماعی حائز اهمیت است. یكی از جنبههای مهم آن وفور كهنالگوهاست. با توجه به قدمت متن داراب نامه و منابع بسیاركهن آن، این كتاب از جهت اشتمال بر كهن الگوها در ادبیات فارسی كم نظیر است و موضوع پژوهش حاضر، بررسی كهن الگویی این اثر ارزشمند ادبی است.
2-1- ضرورت و اهمیت موضوع تحقیق
با توجه به اینكه نقد اسطورهشناختی یكی از شیوه های نوین بررسی متون ادبی به ویژه متون حماسی است و استخراج و بررسی كهن الگوهای متن شالوده اصلی آن را تشكیل میدهد، بررسی كهن الگوهای دارابنامه در نقد و تحلیل این اثر از اهمیت بسزایی برخوردار است. همچنین بر اساس این پژوهش، میتوان نوع نگاه و شخصیت راوی آن را ترسیم نمود و میزان انطباق كهن الگوهای مورد كاربرد او را با الگوهای جهانی سنجید.
3-1- اهداف تحقیق
اهداف کلی:
تدوین اثری بسامان در شناخت انواع کهن الگوهای دارابنامة طرسوسی از قبیل كهنالگوهای اسطوره شناختی(آفرینش، باروری، قهرمان، سفر قهرمان) با بهرهگیری از مجموعه كهن الگوهای روانشناختی یونگ(آنیما، سایه، پیر دانا و…) و تصاویر رایج كهن الگویی(آب، درخت، كوه، درخت و…).
اهداف جزئی:
1-ارائة بحثی موجز در باب کهن الگو.
2-معرفی انواع کهن الگو.
4-1- کاربرد نتایج تحقیق
این پژوهش میتواند به فهم بهتری از دارابنامة طرسوسی كمك كند و مخاطب را با یكی از ابعاد این اثر آشنا سازد. همچنین میتواند در تحقیقات اسطوره شناسی و روانشناسی مورد استفاده قرار گیرد و در سایر پژوهشهای كهن الگویی و نقدهای اسطورهشناختی راهگشا باشد و زمینهای برای تحلیل و بررسی دارابنامه بر اساس نقدهای روانشناختی و اسطوره شناختی پدید آورد.
از آنجا که کودکان و نوجوانان جمعیت قابل ملاحظه‌ای را تشکیل میدهند، برنامه ریزی برای تربیت و پرورش آنها جزء ضروریات و دل مشغولی‌های متولیان امر تربیت بوده و هست. البته در بسیاری موارد به جای برنامه ریزی مناسب و در خور برای این دو قشر، برنامه‌هایی مغایر با علایق و فطرت آنها ترتیب داده میشود؛ چنین افرادی یا در پی اثبات نظریه‌های علمی و تئوری‌های شخصی هستند و یا میخواهند به وسیله رسانه‌های جمعی خواستههای خود را به مخاطب القا کنند و از این طریق فرهنگی خاص را پایه ریزی نمایند؛ به طوری که بعد از چند دهه، آنچه میخواهند در جامعه به راحتی اجرا شود.
از جمله راه‌های ارتباط نوجوانان، خلق داستان‌هایی با موضوعات مرتبط با آن‌هاست. آنچه بیش از همه در این داستان‌ها اهمیت دارد، چگونگی خلق شخصیتهای داستانی است.
این شخصیت‌ها هر اندازه که واقعیتر و صمیمیتر باشند تاثیر بیشتری بر مخاطب خود خواهند گذاشت. تامل و پژوهش در این زمینه به منظور یافتن راه‌هایی برای خلق شخصیت‌هایی ماندگار و تاثیرگذار از اهداف اصلی این رساله است.
از هنرهای اصلی و اساسی هر داستان نویس، ارائهی شخصیتهای داستان با توجه به دیگر عناصر متن مانند: زاویه دید، زمان و مکان، درونمایه و … است. در بین شخصیتهای گوناگون داستان، شخصیتی به عنوان عنصر کانونی یا شخصیت اصلی متن به وسیلهی نویسنده ارائه میشود. با توجه به این شخصیت کانونی، دیگر عناصر متن نیز خلق و آفریده میشوند. تحلیل و بررسی شخصیت کانونی یا اصلی داستان، توانایی و خلاقیت نویسنده را در عرضهی دیگر عناصر داستانی نیز نشان میدهد. داستان‌های نوجوان مربوط به دفاع مقدس در دههی هفتاد، که موضوع پژوهش حاضر است میتواند از نظر شخصیت اصلی و هنر نویسنده در ارائهی آن بررسی شود. در این داستان‌ها، گاه نویسنده با توجه به نام و گاهی به صورت سمبلیک و نمادین به معرفی شخصیتهای کانونی می‌پردازد . تحلیل کیفیات مختلف شخصیت‌ها از نظر نام شناسی، رمزی بودن و چگونگی عرضهی مستقیم یا غیرمستقیم، کلیدی برای شناخت ویژگی‌های داستان به خصوص در اینجا _ گروه سنی نوجوان_ است.
سوال های عنوان شده:
بر این اساس در این پژوهش بر آنیم تا به پرسش‌های زیر پاسخ دهیم:
1- داستان‌نویسان این دوره تا چه میزانی به ارائهی شخصیت از طریق نام پرداخته‌اند؟
2- نویسندگان این دوره به کدامیک از طرق عرضهی مستقیم و غیرمستقیم شخصیت بیشتر توجه داشته‌اند؟
3- با توجه به گروه سنی نوجوان، آیا شخصیتهای این دوره -این داستان‌ها- دو بعدی هستند یا چند بعدی؟
4- آیا شخصیتهای کانونی در داستان‌های مذکور به تیپ بدل شدهاند؟
فرضیات:
1- به نظر می‌رسد داستان‌نویسان این حوزه کمتر به ارائه شخصیت کانونی بر اساس نام توجه داشته‌اند.
2- داستان‌نویسان این دوره به عرضهی غیرمستقیم شخصیت –کانونی- گرایش بیشتری داشته‌اند.
3- این طور به ذهن می‌آید که شخصیتهای کانونی عمدتا چند بعدی هستند.
4- احتمالا در برخی داستان‌ها شخصیتهای کانونی، به تیپ خاصی بدل شدهاند.
لزوم تحقیق:
هرچند داستان سرایی و قصه پردازی، از دیر باز وجود داشته، لیکن پرداختن به ادبیات خاص نوجوانان چند سده‌ای بیش تر عمر نکرده است. در اروپا، پیش از دیگر مناطق به این مسئله پرداخته شد. شاید اولین نمونه‌ی ادبیات خاص کودک و نوجوان، افسانه‌های ایزوپ در قرن پانزدهم محسوب شود ولی در واقع از قرن هفدهم و هجدهم میلادی این نهضت به طور جدی پا گرفت و ابتدا در فرانسه و سپس در آلمان و انگلستان رواج پیدا کرد. این مسئله در کشورهای دیگر از قرن نوزدهم آغاز شده است اما در کشورهای شرقی آسیا –که افسانه‌ها هستند- حتی دیرتر از آن و البته با موفقیتی کمتر شروع شده است.
در ایران، توجه به این مقوله از اوائل قرن چهارده آغاز شد که صبحی مهتدی و جبار باغچه‌بان از طلایه‌داران این عرصه‌اند.
بعد از انقلاب، جلوه‌های نثر انقلاب را در دههی شصت، در حوزه داستاننویسی باید جستجو کرد. در این دهه و نیز پس از آن، بیشترین اقبال از نظر موضوعی، به مسائل مربوط به دفاع مقدس بوده است. هر چند داستان‌های دفاع مقدس از تنوع زیادی برخوردار است و موضوعاتی چون جبهه، پشت جبهه، خانواده‌های شهدا و رزمندگان، مهاجران اسرا و آزادگان و … را شامل میشود لکن وجه مشترک آنها محور بودن جنگ تحمیلی هشت ساله و حوادث پیرامون آن است.
از آنجا که تعداد قابل ملاحظه‌ای از رزمندگان را نوجوانان تشکیل می‌داده‌اند، داستان‌های جنگ نیز دلاوری‌های فراوانی از این غیور مردان کوچک را به نمایش گذاشته‌اند. علاوه بر این، داستان‌های زیادی مختص طیف کودک و نوجوان به نگارش در آمده و همچنان پس از گذشت سال‌ها از این حماسه هشت ساله، ادامه دارد. در این پایاننامه سعی شده است که ده کتاب نسبتا ممتاز را در دهه هفتاد، بررسی شده، شخصیت‌ها، به ویژه شخصیتهای کانونی آنها را مورد نقد قرار گیرد.
پیشینه تحقیق:
چنین تحقیقی با این گستردگی و در این موضوع، هیچ سابقهای ندارد. در جستجو برای یافتن مطالبی درباره شخصیت پردازی کتب منتخب رساله، به کارهای خوب و دقیقی برنخوردم. بیشتر تحلیلها بسیار موجز و کوتاه و کلی بودند که آن هم به صورت پراکنده در نشریات غیر معتبر به چاپ رسیده بود.
علت انتخاب این مقطع زمانی:
به منظور محدود شدن کتاب‌های مورد پژوهش در این رساله، به ناچار یکی از سه دهه پس از انقلاب را برای این تحقیق برگزیدیم. دهه شصت به علت اینکه دهه وقوع جنگ تحمیلی بود، به طبع بستر مناسبی برای ارائه داستان‌هایی در این زمینه نبود. دهه هفتاد برای این موضوع مناسب تر بود زیرا داستان‌های این سال‌ها هم از لحاظ کمیت و هم از لحاظ کیفیت از جایگاه قابل قبولی برخوردار بودند. در دهه هشتاد هم اگرچه جای کار وجود دارد اما بهتر آن دیدیم که تقدم زمانی رعایت شود. مقایسه داستان‌هایی منتخب از این سه دهه نیز میتواند موضوع مقاله دیگری قرار گیرد.
فصول رساله:
این رساله از سه فصل تشکیل شده است. فصل اول کلیات را شامل میشود. تعاریفی چون داستان، دفاع مقدس، نوجوان و … . فصل دوم اختصاصا به بخش «شخصیت» پرداخته است. فصل سوم نیز شامل توضیحاتی پیرامون کتاب‌ها، نویسندگان و در نهایت شخصیتپردازی آنها میشود. در پایان نیز طبق معمول، نتیجهگیری و پیشنهادات نگارنده درج شده است.
سعی شده است که کتاب‌های برگزیده، جزء آثار ممتاز هر سال باشند. برای نقد هر داستان ابتدا خصوصیت کلی کتاب‌ها و شخصیت‌ها سپس ویژگی‌های جزئی شخصیت‌ها بهویژه قهرمان و شخصیت کانونی استخراج شده است. پس از آن تمرکز بیشتر کار بر روی نقد و بررسی شخصیت‌ها معطوف گشته و شخصیتهای داستانی معرفی شدهاند. با توجه به فراوانی شخصیت‌ها در برخی داستان‌ها مانند زمانی برای بزرگ شدن و مهمان مهتاب از نام بردن تمام شخصیت‌ها به تفکیک خودداری نموده، فقط به معرفی شخصیتهای ممتازتر داستان اقدام شده است. در ابتدای هر داستان، تحلیلی کوتاه از داستان و قلم نویسنده برای خواننده تشریح شده است که امید است مفید واقع شود.
امروزه دانش به عنوان یک منبع ارزشمند و استراتژیک و یک دارایی مطرح است و ارائه محصولات و خدمات با کیفیت مناسب و اقتصادی بدون مدیریت و استفاده صحیح از این منبع ارزشمند، امری سخت و گاه غیر ممکن است. بنابراین مدیریت دانش فرایند ایجاد، ثبت، پالایش، انتشار و کاربرد دانش است و این پنج عامل در حوزه مدیریت دانش برای یک سازمان زمینه آموزش، بازخورد و آموزش مجدد را فراهم می آورد که معمولاً برای ایجاد، ثبت، پالایش، انتشار و احیاء قابلیت های سازمان مورد استفاده قرار می گیرد. برای دانستن هر چه بیشتر معیارهای توسعه پی بردن به فرایند دانش و چارچوبی که در حال حاضر به سازمان ها اجازه می دهد تا به مدیریت دانش بپردازد، اهمیت دارد (بس، 2004؛ به نقل از هویدا و همکاران، 1389).
انتقال اطلاعات و دانش در سطح کلان و خرد بین افراد و سازمان ها، بستگی به افرادی دارد که این انتقال را تسهیل و تسریع می کنند. به همین دلیل، اهمیت ارتباطات و تعاملات مبتنی بر اعتماد میان افراد در گسترش و کاربرد دانش، مورد تأکید قرار گرفته است. یکی از قابلیت ها و عوامل مهم سازمانی که می تواند به سازمان های آموزشی در خلق و تسهیم دانش کمک بسیار و برای آنها در مقایسه با سازمان های دیگر مزیت سازمانی پایدار ایجاد کند، سرمایه اجتماعی است.
امروزه سازمانها باید بتوانند دانش مورد نیاز برای نوآوری در محصولات خود و بهبود فرایندهایشان را كسب كنند، میان كاركنانشان نشر دهند، و در تمامی فعالیتهای روزانه خود بكار گیرند. تنها از این طریق است كه می توانند به الزامات محیط رقابتی و نیازهای به شدت متغیر مشتریان پاسخ گویند. شناخت عوامل اثرگذار بر مدیریت دانش سازمانی از جمله اقدامات اولیه در بكارگیری اثربخش سرمایه های فكری سازمان است. از طرف دیگر سرمایه اجتماعی از مفاهیم نوینی است كه نقش بسیار مهمتری نسبت به سرمایه فیزیكی و انسانی در سازمانها و جوامع ایفا می كند. امروزه در جامعه شناسی و اقتصاد، و به تازگی در مدیریت و سازمان، مفهوم سرمایه اجتماعی به صورت گسترده ای مورد استفاده قرار گرفته است. مفهوم سرمایه اجتماعی به پیوندها، و ارتباطات میان اعضای یك شبكه به عنوان منبعی با ارزش اشاره دارد، و با خلق هنجارها و اعتماد متقابل موجب تحقق اهداف اعضاء می شود.
Bass
***ممکن است هنگام انتقال از فایل اصلی به داخل سایت بعضی متون به هم بریزد یا بعضی نمادها و اشکال درج نشود ولی در فایل دانلودی همه چیز مرتب و کامل و با فرمت ورد موجود است***
متن کامل را می توانید دانلود نمائید
چون فقط تکه هایی از متن پایان نامه در این صفحه درج شده (به طور نمونه)
ولی در فایل دانلودی متن کامل پایان نامه
با فرمت ورد word که قابل ویرایش و کپی کردن می باشند
موجود است
